衰老是世界上几种最普遍疾病的危险因素之一，它的特点是生理功能逐渐丧失。通常，衰老与免疫系统功能的进行性下降有关，其中自然杀伤 (NK) 细胞和T细胞分别是先天免疫和适应性免疫的关键成分。NK相关活动随着年龄的增长而下降，导致病毒感染的发生率和严重程度增加。

最近，上海长征医院输血科、上海交通大学免疫研究所等单位合作在《Frontiers in Immunology》上发文，首次从数据层面证实了自体NK细胞输注是能显著缓解T细胞衰老、衰竭，抑制关键成分SASP(衰老相关分泌表型）的有效方法，特别是针对免疫系统，衰老可以通过NK细胞输注让其向更年轻的方向发展。

方法：招募37名中年健康参与者，其中32名静脉注射了扩增的NK细胞，5名注射了生理盐水。通过流式细胞仪监测输注后4周内，外周血衰老和衰竭T细胞的变化，以及衰老相关分泌表型 (SASP) 相关因子的血清水平，并进行体外共培养试验以研究NK介导的对衰老或衰竭T细胞的细胞毒活性。

结果：NK细胞输注后，连续观察4周，发现代表衰老细胞的CD28-、CD57+、CD28-CD57+和CD28-KLRG1+的CD4+T和CD8+T细胞群显著减少，PD-1+和TIM-3+的衰竭T细胞也显著减少。然而，在生理盐水组中没有观察到显著变化。

此外，NK细胞输注后，SASP相关因子包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-17、MIP-1α、MIP-1β和MMP1显著降低。进一步的共培养试验表明，扩增的NK细胞特异性显著地消除了CD4+CD28+T细胞以外的衰老的CD4+T细胞，而且，它们还显示出更好的细胞毒活性。

最终研究结果表明，T细胞衰老和衰竭在健康个体中是一个可逆的过程，可以引入自体NK细胞来缓解衰老。

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NK细胞输注的安全性

NK细胞给药后，所有受试者的体温和血压均正常。没有人出现皮疹、局部感染和出血、发烧、发冷、呼吸困难、恶心和呕吐等现象。

在细胞输注后1个月进行了常规血液检查、血液学检查以及尿液和病毒学检查。根据检查结果，血清ALT、AST、尿素和肌酐水平正常，未观察到肝毒性和肾毒性。

未观察到异常的C反应蛋白 (CRP)、抗甲状腺球蛋白抗体 (TGAb) 和抗甲状腺过氧化物酶自身抗体 (TPOAb) 活性，表明未发生免疫反应和自身免疫效应。此外，1个月后未观察到血浆甲胎蛋白 (AFP) 和癌胚抗原 (CEA) 水平升高，这有力地证实了自体NK细胞输注在致瘤性方面是安全的。

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NK细胞输注后

衰老的T细胞减少

NK细胞在先天免疫中发挥重要作用，用于清除衰老细胞和防御癌症。研究结果显示，NK细胞输注后1周和4周，表现为CD28-、KLRG1+的CD4+T细胞和CD8+T细胞显著减少。这代表T细胞衰老指标显著得到改善。

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NK细胞输注

缓解T细胞衰竭状态

NK细胞输注1周和4周后，CD4+PD-1+T细胞、CD8+PD-1+T细胞、CD4+TIM-3+T细胞和CD8+TIM-3+T细胞均显著减少。这些结果表明，NK细胞输注可能通过减轻T细胞的耗竭状态来改善T细胞的功能。此外，在NK细胞输注后1周和4周，PD-1+和TIM-3+T细胞的减少与性别无关。

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细胞类型影响

NK细胞输注诱导效果

研究人员为32名参与者中的14名志愿者输注冷冻保存后复苏的PBMC扩增的NK细胞，为18名志愿者输注新鲜PBMC扩增的NK细胞。统计结果表明，冻存PBMC或新鲜PBMC扩增NK有类似改善T细胞衰竭和衰老的效果。

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NK细胞输注后

SASP相关因子减少

衰老细胞随着衰老而积累，并导致SASP相关因子的释放，这些SASP相关因子在与衰老相关的炎症、疾病及其发病率中发挥关键作用。

研究结果表明，NK细胞输注显著降低了SASP相关因子，进一步提示NK细胞输注能够有效改善衰老指标。

本研究证实，在中年健康个体中单次给药自体NK细胞，不仅显著减少外周血衰老和衰竭T细胞，而且降低了关键SASP相关因子的分泌。同时，因为没有观察到不良反应，自体NK细胞输注被证明对人类使用是安全的。NK细胞介导的T细胞衰老和衰竭缓解在男性和女性组的趋势没有显著差异，这强烈暗示NK细胞输注诱导的效果与性别无关。

参考资料：Tang X, Deng B, Zang A, He X, Zhou Y, Wang D, Li D, Dai X, Chen J, Zhang X, Liu Y, Xu Y, Chen J, Zheng W, Zhang L, Gao C, Yang H, Li B, Wang X. Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial. Front Immunol. 2022 Sep 29;13:940577. doi: 10.3389/fimmu.2022.940577. PMID: 36248873; PMCID: PMC9562930.